INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X.

INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMO X

   

Autores: Roberto Sant’Anna e Carolina Dutra

Setembro - 2003

  

Introdução

 

Sabemos que as mulheres possuem 2 cromossomos X, enquanto os homens apenas

1. Deste modo, teoricamente, elas teriam uma expressão gênica duas vezes superior aos

homens em relação aos genes presentes no cromossomo X, que possui cerca de 5 % do

genoma humano.

De acordo com a hipótese de Lyon (1961), há nas células de mamíferos do sexo

feminino apenas um cromossomo X ativo. Isto proporciona a compensação de dosagem

entre homens (XY) e mulheres (XX) em relação aos genes presentes no cromossomo X. O

cromossomo X inativo é visto como o corpúsculo de Barr.

Características do processo

 

A inativação do cromossomo X existentes no indivíduo XX ocorre no início da vida

embrionária, por volta do 13o – 16o dias de vida intra-uterina e tem 2 propriedades

importantes:

- Determinação randômica (aleatória): o X de origem materna e o X de origem

paterna têm a mesma probabilidade de serem escolhidos para inativação.

- Manutenção do padrão de inativação: a partir do momento em que um dos

cromossomos X é escolhido para inativação e é inativado, todos os descendentes

clonais daquela célula apresentam o mesmo X inativo.

Desta forma, a inativação do X é um processo determinado aleatoriamente, mas

fixo.

Uma das conseqüências do processo de inativação do X é a ocorrência de

mosaicismo somático em mulheres, já que estas possuem 2 populações celulares distintas

em relação ao cromossomo X. Uma manifestação fenotípica bem evidente deste fenômeno

são as diferentes cores de pêlo da gata malhada.

Centro de inativação do X

O centro de inativação do X é uma região presente na banda 13q do cromossomo X

que organiza o processo de inativação do X. Neste centro encontramos o gene XIST ( X

inactive specific transcript) que é fundamental no processo de inativação do X. Mais

recentemente foi identificada também o gene Tsix, situado abaixo do XIST ( em relação ao

centrômero), com papel provavelmente possivelmente de regulação.

Processo de inativação do X

O gene XIST é tanto necessário quanto suficiente para que ocorra a inativação do X,

isto é, sem a presença de XIST a inativação não ocorre e é preciso somente a sua presença

para que o processo seja iniciado.

No período embrionário, antes do 13o dia de vida intra-uterina, o gene XIST é

expresso em níveis baixos em ambos os cromossomos X, até que a escolha do cromossomo

X a ser inativado. A maneira com que a célula reconhece o número de cromossomos X que

possui e qual de seus cromossomos X inativo o gene XIST ativo, sendo expressado apenas

como RNAm (somente é transcrito, não sendo traduzido como proteína), que envolve este

cromossomo. A expressão do XIST determina o silenciamento dos outros genes deste

cromossomo. No cromossomo X que permanece ativo, o gene XIST é inativo, e seus genes

expressam-se normalmente.

O gene XIST é capaz de induzir a inativação do X em células embrionárias,

entretanto, sua expressão isoladamente não é capaz de manter este processo nas linhagens

celulares subseqüentes. Assim, temos que o processo de inativação do X inicia na vida

embrionária, por ação do gene XIST, mas deve ser mantido através de mecanismos

específicos para que permaneça nos descendentes clonais celulares.

Manutenção da Inativação do X

Estudos demonstram que a ausência de hipoacetilação e metilação fazem que a

inativação seja reversível. Isto demonstra que estes mecanismos são necessários à

manutenção da inativação do X.

Dentre estes mecanismos, a metilação é um dos mais relevantes e consiste na

ligação de radicais metila ao DNA, com conseqüente silenciamento dos genes. Na

inativação do X, ocorrerá inicialemente a ação do gene XIST e posteriormente o padrão de

inativação determinada por XIST será mantida por metilação. Desta forma conclui-se que

uma vez estabelecida a inativação de um cromossomo X de uma célula, esta pode ser

mantida sem a expressão de XIST.

A inativação é incompleta

Alguns genes no cromossomo X inativo escapam da inativação, principalmente

aqueles que se encontram na região pseudoautonômico do cromossomo X ( que tem

homologia à região pseudoautossômica de Y), região periacrocentromérica e 30 % dos

genes do braço curto do cromossomo X.

Além disso, alguns genes apresentam inativação variável entre diferentes indivíduos

e, desta forma, podemos inferir que existam outros mecanismos envolvidos na

compensação de dosagem entre homens e mulheres em relação a genes ligados ao X.

Inativação Não Aleatória

Há algumas situações em que a inativação do X não é aleatória, sendo as principais:

Lyonização seletiva: em situações onda há uma mutação presente em um dos

cromossomos X, a inativação ocorre preferencialmente no X onde há defeito, permitindo a

seleção de X ativos sem mutação e tendo, portanto, um efeito benéfico.

Lyonização negativa: neste caso também há uma mutação presente em um dos

cromossomos X, mas há uma inativação preferencial do cromos

COMPENSAÇAO DE DOSE GENICA EM MAMIFEROS.

Mecanismo de compensação de dose

 

Em 1949, o pesquisador inglês Murray Barr descobriu que há uma diferença entre os núcleos interfásicos das células masculinas e femininas: na periferia dos núcleos das células femininas dos mamíferos existe uma massa de cromatina que não existe nas células masculinas. Essa cromatina possibilita identificar o sexo celular dos indivíduos pelo simples exame dos núcleos interfásicos: a ela dá-se o nome de cromatina sexual ou corpúsculo de Barr.

A partir da década de 1960, evidências permitiram que a pesquisadora inglesa Mary Lyon levantasse a hipótese de que cada corpúsculo de Barr forre um cromossomo X que, na célula interfásica, se espirala e se torna inativo, dessa forma esse corpúsculo cora-se mais intensamente que todos os demais cromossomos, que se encontram ativos e na forma desespiralada de fios de cromatina. Segundo a hipótese de Lyon, a inativação atinge ao acaso qualquer um dos dois cromossomos X da mulher, seja o proveniente do espermatozóide ou do óvulo dos progenitores. Alguns autores acreditam que a inativação de um cromossomo X da mulher seria uma forma de igualar a quantidade de genes nos dois sexos. A esse mecanismo chamam de compensação de dose. Como a inativação ocorre ao acaso e em uma fase do desenvolvimento na qual o número de células é relativamente pequeno, é de se esperar que metade das células de uma mulher tenha ativo o X de origem paterna, enquanto que a outra metade tenha o X de origem materna em funcionamento. Por isso, diz-se que as mulheres são “mosaicos”, pois – quanto aos cromossomos sexuais apresentam dois tipos de células. A determinação do sexo nuclear (presença do corpúsculo de Barr) tem sido utilizada em jogos olímpicos, quando há dúvidas quanto ao sexo do indivíduo.

Compare quanto a presença do corpúsculo de Barr nas células masculinas (acima) com a células femininas (abaixo).

 

 

O sistema X0

Em algumas espécies, principalmente em insetos, o macho não tem o cromossomo Y, somente o X; a fêmea continua portadora do par cromossômico sexual X. Pela ausência do cromossomo sexual Y, chamamos a esse sistema de sistema X0. As fêmeas são representadas por 2A + XX (homogaméticas) e os machos 2A + X0 (heterogaméticos).

 

O Sistema ZW

Em muitas aves (inclusive os nossos conhecidos galos e galinhas), borboletas e alguns peixes, a composição cromossômica do sexo é oposta à que acabamos de estudar: o sexo homogamético é o masculino, enquanto as fêmeas são heterogaméticas. Também a simbologia utilizada, nesse caso, para não causar confusão com o sistema XY, é diferente: os cromossomos sexuais dos machos são representados por ZZ, enquanto nas fêmeas os cromossomos sexuais são representados por ZW.

 

Abelhas e Partenogênese

Nas abelhas, a determinação sexual difere acentuadamente da que até agora foi estudada. Nesses insetos, o sexo não depende da presença de cromossomos sexuais, e sim da ploidia. Assim, os machos (zangões) são sempre haplóides, enquanto as fêmeas são diplóides. A rainha é a única fêmea fértil da colméia, e por meiose, produz centenas de óvulos, muitos dos quais serão fecundados. Óvulos fecundados originam zigotos que se desenvolvem em fêmeas. Se na fase larval, essas fêmeas receberem uma alimentação especial, trasnformar-se-ão em novas rainhas. Caso contrário, se desenvolverão em operárias, que são estéreis.

Os óvulos não fecundados desenvolvem-se por mitose em machos haplóides. Esse processo é chamado de partenogênese (do grego, partheno = virgem, gênesis = origem), ou seja, é considerado um processo de desenvolvimento de óvulos não-fertilizados em indivíduos adultos haplóides.

CROMATICA SEXUAL OU CORPUSCULU DE BARR.

 Corpúsculo de Barr

Cromatina sexual, também chamado de corpúsculo de Barr, é o nome dado ao cromossomo X inativo e condensado das células que constituem as fêmeas de mamíferos.

Nos seres humanos, cada célula feminina possui dois cromossomos X (um de origem materna e outro paterna), acontecendo condensação ao acaso de um destes cromossomos. No gênero masculino, exceto a ocorrência de síndrome de Klinefelter, os organismos não apresentam cromatina sexual.

A acomodação da cromatina no interior do núcleo e o seu estado de condensação variam de um tipo celular para outro e são característicos de cada célula. Além disso, o mesmo tipo celular pode apresentar a cromatina sexual com vários níveis de condensação, de acordo com o estágio funcional do ciclo celular (período interfásico e divisão).

A presença ou não de cromatina sexual permite análise com diagnóstico citológico do sexo genético, a partir do cromossomo condensado na forma de um pequeno grânulo visível em preparações de células tratadas com corantes para observação microscópica no núcleo.

Portanto, esse método pode ser empregado na determinação do sexo de um indivíduo, quando os caracteres fenotípicos são duvidosos.

 

Por Krukemberghe Fonseca
Graduado em Biologia
Equipe Brasil Escola

O Corpúsculo de Barr ou Cromatina sexual é encontrado em indivíduos do sexo feminino, genótipo XX dos genes sexuais, visível nas células somáticas durante a intérfase. O corpúsculo de barr é compensação natural para a dupla carga genética dos indivíduos femininos da espécie humana. Um dos cromossomos X fica espiralizado, ou seja, inativo, fazendo com que só um dos alelos x se manifeste. Essa espiralização é aleatória nas células do organismo, porém o cromossomo X que por acaso possuir alguma anomalia será preferencialmente inativado. Nos indivíduos masculinos da espécie humana, genótipo XY, não há corpúsculo de Barr ou cromatina sexual, pois somente se manifesta um cromossomo X.
A importância da cromatina sexual está no fato de através dela diferenciarmos as células masculinas das femininas e também identificarmos a ocorrência de síndromes ou anomalias cromossômicas sexuais. Onde suas anomalias podem acarretar em doenças como a Síndrome de Klinefelter.O indivíduo portador da síndrome de Klinefelter apresentará cromatina sexual positiva. O cariótipo mais comum da síndrome de Klinefelter é 47XXY e exibe 1 corpúsculo de Barr. Outros cariótipos possíveis da síndrome de Klinefelter e o número de corpúsculos de Barr:

48XXYY----- 1 corpúsculo de Barr

48XXXY----- 2 corpúsculos de Barr

49XXXYY--- 2 corpúsculos de Barr

49XXXXY---- 3 corpúsculos de Barr

Descoberta[editar]

Na década de 40, Barr descobriu que nas mulheres, nas células somáticas em intérfase, aparece, junto à face interna da membrana nuclear, uma pequena mancha de cromatina (heterocromatina), porção que não desespiraliza e cora-se,portanto, mais intensamente. Essa mancha foi chamada cromatina sexual ou corpúsculo de Barr e só ocorre quando há pares de cromosomos X.
A cromatina sexual pode ser observada em células da mucosa bucal e outros tecidos. Nos leucócitos ela aparece como um pequeno lóbulo arredondado, semelhante a uma raquete, preso ao núcleo. Corresponde ao nº de cromossomos X - 1.